- Genų terapijos procedūra iš pirmo žvilgsnio gali pasirodyti paprasta, tačiau jos poveikis – išties įspūdingas. Kaip seniai šis gydymo būdas taikomas pasaulyje ir Lietuvoje?
 
- Spinalinei raumenų atrofijai gydyti genų terapijos preparatas onasemnogenas abeparvovekas (Zolgensma) JAV buvo registruotas 2019 metais, o Europos vaistų agentūros – 2020-aisiais. Pirmieji vaikai šiuo vaistu gydyti klinikiniuose tyrimuose, kurie prasidėjo 2014 metais. Ir jau tada pastebėta, kad gydymas efektyvesnis tiems, kuriems jis paskirtas anksčiau. Kitas svarbus pastebėjimas – kad vaisto poveikis išlieka net ir praėjus daugiau nei dešimtmečiui.
Apskritai apie genų terapiją kalbama jau beveik 60 metų – nuo tada, kai įvyko svarbūs atradimai genetikos ir biotechnologijų srityse. Tačiau pirmieji bandymai praėjusiojo amžiaus pabaigoje nebuvo sėkmingi, terapiją kalbama jau beveik 60 metų – nuo tada, kai įvyko svarbūs atradimai genetikos ir biotechnologijų srityse. Tačiau pirmieji bandymai praėjusiojo amžiaus pabaigoje nebuvo sėkmingi, tad reikėjo atlikti daugiau tyrimų ieškant saugių sprendimų. Iki šiol saugumas išlieka opiausias klausimas kuriant naujus genų terapijos preparatus.
 
- Kokios galimybės atsiveria ją nustačius labai anksti?
 
- SRA yra reta genetinė liga, kuri negydoma sukelia sunkią negalią. Ligą lemia SMN1 geno mutacija, dėl kurios organizme negaminamas funkcionalus SMN baltymas. Tačiau situaciją gelbsti atsarginis genas – SMN2. Kuo daugiau jo kopijų turi žmogus, tuo vyresniame amžiuje atsiras simptomų ir lėčiau progresuos liga. Priklausomai nuo tipo, pirmieji SRA simptomai gali pasireikšti dar vaisiui arba pirmaisiais mėnesiais po gimimo. Tad ieškoma būdų, kaip pagreitinti diagnozės nustatymą, kad būtų galima kuo anksčiau pradėti gydymą.
Pasaulyje yra pavienių atvejų, kai vaisiui nustačius SRA diagnozę (nes šeimoje jau buvo šia liga sirgusių vaikų) buvo skirtas gydymas geriamuoju preparatu nėščiajai. Tačiau dar reikės daugiau įrodymų, ar toks ankstyvas gydymas yra saugus. Ir kitas dalykas – jei šeimoje nėra buvę šios ligos atvejų, jos vaisiui taip paprastai nenustatysi.
Tad belieka vienintelis ankstyvos diagnostikos būdas – visuotinis naujagimių tikrinimas, kurį įdiegė daugelis pažangių pasaulio šalių. Jei ligą nustatome dar iki simptomų atsiradimo ir iškart pradedame gydymą, galime tikėtis, kad vaikas augs neturėdamas jokių ligos požymių ir nesiskirs nuo sveikų bendraamžių. Jei gydymas pradedamas jau esant simptomams (net ir labai subtiliems), vaikas gali turėti fizinę negalią, tačiau galbūt jis išvengs ventiliacijos poreikio ir galės pats valgyti. Jei ligą gydyti pradedame vyresniame amžiuje, paprastai reikšmingo būklės pagerėjimo tikėtis sunku, tačiau galima pristabdyti ligos progresavimą. SRA atveju tai jau yra didelis pasiekimas – nes paprastai nuo tada, kai atsiranda akivaizdžių ligos simptomų, negydant paciento būklė tik blogėja. Tad gydymas bet kuriame amžiuje neabejotinai veikia ligos eigą, bet lūkesčiai turi būti adekvatūs. Simptominiams pacientams svarbu gauti reguliarią kineziterapiją, užtikrinti daugiadalykę pagalbą kvėpavimo funkcijai, kaulų sveikatai palaikyti ir pan.
 
- Kaip veikia genų terapija? Ar egzistuoja alternatyvių gydymo būdų?
 
- Genų terapijos principas – vienkartinės infuzijos į veną metu į organizmą suleidžiamas preparatas, kurį sudaro virusas ir trūkstamas genas. Virusas pristato jį į motorinius neuronus ir ten pradedama reikalingo baltymo gamyba. Kai SMN baltymo yra pakankamai, nežūsta motoriniai neuronai ir vaikui neatsiranda ligos požymių. Mes galime paveikti pagrindinę ligos priežastį – geno defektą.
Alternatyvūs vaistai, kurie šiuo metu registruoti pasaulyje, veikia per atsarginio geno kopijas ir turi būti vartojami reguliariai visą gyvenimą. Vienas preparatas pagal specialią schemą pirmaisiais gydymo metais leidžiamas į stuburo kanalą šešis kartus, vėliau – tris kartus per metus. Kitas vaistas yra tirpalo arba tablečių pavidalu geriamas kiekvieną dieną.
 
- Kaip vyksta procedūra ir nuo ko priklauso jos sėkmė?
 
- Genų terapijos procedūros gali vykti dvejopai: paimant paciento ląsteles, jas paveikiant genų terapijos preparatu ir suleidžiant atgal pacientui (ex vivo) arba in vivo – kai suleidžiamas genų terapijos preparatas į veną. Pagal svorį apskaičiuota vaisto dozė per valandą sulašinama vaikui į veną.
Gydymo sėkmė stipriai priklauso nuo to, kaip anksti vaikas gavo vaistą ir kaip jo organizmas reaguoja į pakankamai didelį viruso kiekį.
Pastebėta, kad didesnio svorio, vyresni ar prieš tai kitu vaistu gydyti vaikai reaguoja sunkiau.
 
- Koks vaiko amžius yra kritinis?
 
- Kadangi ligos priežastis – dėl genetinio pokyčio (SMN geno mutacijos) nepakankama tam tikro baltymo (SMN baltymo) gamyba, šio baltymo trūkumas lemia, kad palaipsniui nyksta motoriniai neuronai, atsakingi už impulso perdavimą į raumenis. Neuronai yra tokios ląstelės, kurios neatsinaujina. Sunkiausia ligos forma sergantys kūdikiai per pirmuosius šešis mėnesius netenka 90 proc. motorinių neuronų.
Taigi, mes negalime atkurti prarastų neuronų, bet anksčiau pradėję gydymą galime daugiau jų išsaugoti.
Kritinis amžius priklauso nuo atsarginio geno kopijų skaičius. Jei vaikas turi tik vieną atsarginio geno kopiją, dažniausiai jis jau gims labai sunkios būklės, jam nuo gimimo reikės ventiliacijos ir gydymas vaistais greičiausiai nebus skiriamas.
Jei vaikas turi dvi atsarginio geno kopijas – tuomet kiekviena diena brangi, nes ligos simptomų gali atsirasti bet kada per pirmąsias savaites, todėl stengiamasi kuo greičiau patvirtinti diagnozę ir nedelsiant taikyti gydymą tuo vaistu, kurį galima gauti greičiausiai.
Jei atsarginio geno kopijų trys ar daugiau, tokiu atveju turime daugiau laiko, tačiau vien genetine kombinacija negalima pasikliauti. Paprastai geriausių rezultatų pasiekiama, jei gydymas pradedamas per 2-6 pirmąsias gyvenimo savaites.
 
- Kokia yra šalutinio poveikio rizika ir kaip pacientai stebimi po procedūros?
 
- Vienoks ar kitoks šalutinis poveikis (karščiavimas, pykinimas, vėmimas, kepenų fermentų padidėjimas, trombocitų skaičiaus sumažėjimas ir kt.) pasireiškia praktiškai visiems pacientams, todėl egzistuoja universalios rekomendacijos, kaip prieš gydymą ir kelis mėnesius turi būti skiriamas apsauginis gydymas steroidais.
Pacientai pirmomis dienomis stebimi ligoninėje, kad būtų galima įvertinti jų gyvybines funkcijas, vėliau jie gali vykti į namus, tik turi periodiškai, pagal specialų planą, atvykti į gydymo įstaigą kraujo tyrimams. Pirmą mėnesį kraujo tyrimai kartojami kas savaitę, vėliau – kas dvi, kas mėnesį, kas tris mėnesius ir t.t.
 
- Iki kokio amžiaus taikomas šis gydymas?
 
- Genų terapija dažniausiai taikoma patiems mažiausiems ir turintiems didžiausią sunkios ligos formos riziką. Europos ekspertų sutarimu, saugiausia gydymą skirti vaikams iki 13,5 kg svorio. JAV yra nustatyta amžiaus riba – iki 2 metų.
Europoje šalys yra priėmusios skirtingus kompensavimo kriterijus ir skirtingas amžiaus ribas, bet Lietuvoje ji – šeši mėnesiai. Kiek mums žinoma, iš Europos Sąjungos šalių liko dvi šalys – Estija ir Malta, kurios dar neturi sprendimo dėl genų terapijos kompensavimo.
Genų terapijos negalima skirti vaikams, kurie turi antikūnų prieš virusą nešiklį (konkrečiai – AAV9 virusą), kurie sirguliuoja arba yra didesnio svorio nei nustatyta saugi riba. Pagal vaisto anotaciją tai būtų 21 kg. Taip pat, jei nustatoma pakitimų kraujo tyrimuose, jei vaikui reikalinga nuolatinė ventiliacija arba jis turi rijimo/valgymo sutrikimų. Bet šie kriterijai kiekvienoje šalyje gali skirtis.
 
- Ar SRA yra paveldima?
 
- Taip, SRA paveldima autosominiu recesyviniu būdu, t. y., susitikus dviem pokyčio nešiotojams. Patys tėvai būna sveiki, nes ligai atsirasti reikia dviejų pakitusių SMN1 genų. Pokyčio nešiotojais yra 1 iš 50 gyventojų, o liga diagnozuojama vienam iš 10 tūkstančių gimusiųjų.
Didžiajai daliai vaikų SRA diagnozuosime visuotinio naujagimių tikrinimo metu, tačiau 5 proc. atvejų „praslys“ (dėl sudėtingo heterozigotinio pokyčio gene) ir jiems diagnozė bus nustatyta tik atsiradus simptomams. Turbūt pati skaudžiausia istorija, kuri iškyla atminty iš pastarojo laiko – kai SRA buvo nustatyta vaikui, gimusiam likus vos 100 dienų iki visuotinio tikrinimo starto. Jis gimė 2022 metų rudenį, o visuotinė patikra prasidėjo 2023 metų sausį. Liga vaikui diagnozuota jau sulaukus vienerių, kai nepradėjo vaikščioti. Toks pacientas, deja, turės būti gydomas visą gyvenimą, jam bus reikalinga visapusiška daugiadalykė priežiūra, greičiausiai dėl negalios vienas iš tėvų nedirbs, vaikui reikės nuolat būti ligoninėse, reabilitacijose ir pan. Apie tai irgi turėtume galvoti, kai skaičiuojam vaisto kainą.
 
- Kokie yra pirmieji ligos simptomai, jei SRA nėra diagnozuojama laiku?
 
- Pirmieji ligos simptomai dažniausiai būna susiję su judesiais: pačia sunkiausia SRA (pirmojo tipo) sergantis kūdikis pradeda vangiau judinti kojas ir rankas, jis nekelia galvos, nesivarto, nešliaužioja, niekada neatsisėda. Vėliau atsiranda mitybos, kvėpavimo sunkumų, dėl kurių reikalinga gastrostoma, tracheostoma ir nuolatinė ventiliacija.
Antrojo tipo SRA būdinga tai, kad pirmą pusmetį iš pažiūros gerai besivystęs kūdikis nepradeda stotis, remtis kojytėmis ir nežengia pirmų žingsnių.
Trečiojo tipo SRA sergantys vaikai pradeda vaikščioti, bet pusė jų nustoja vaikščioti iki 10 metų. Kita pusė gebėjimą vaikščioti praranda vėliau, galbūt sulaukus suaugusiojo amžiaus, bet ir jiems sunku lipti laiptais, atsistoti, ilgai eiti, bėgioti ir pan.
 
- Kodėl sprendimas kompensuoti šį gydymą priimtas tik dabar?
 
- Džiaugiamės, kad šiam konkrečiam vaikui spėjome sulaukti genų terapijos dar nesuėjus 6 mėnesiams. Visas procesas (derybos, sprendimas dėl kompensavimo, viešieji pirkimai ir vaisto pristatymas) užtruko, bet reikia tikėtis, kad kitam vaikui kai kuriuos žingsnius jau bus galima praleisti ir viskas vyks greičiau. Tikriausiai procesas buvo sudėtingas dėl vaisto brangumo, dar sąlyginai nedidelės patirties ir įrodymų stokos, kaip geriau parinkti vaikus genų terapijai.
 
- Kokioms dar neurologinėms ligoms ar būklėms gydyti naudojama genų terapija?
 
- Nors vyksta keli šimtai įvairių genų terapijos preparatų tyrimų, tačiau, kaip jau minėjau pradžioje daug klaustukų kyla dėl jų saugumo. Labai laukiame genų terapijos Diušeno raumenų distrofijai gydyti. Tai sunki genetinė liga, kuria sergantys berniukai iki paauglystės nustoja vaikščioti, vėliau atsiranda kvėpavimo ir širdies nepakankamumas, dėl kurio vaikinai nesulaukę 30-tojo gimtadienio gali mirti.
Kitai neurologinei ligai – su X chromosoma susijusiai miotubulinei miopatijai skirtas genų terapijos preparatas buvo atšauktas, nes didelei daliai juo gydytų pacientų išsivystė letalios komplikacijos.
SRA pavyzdys tapo savotišku modeliu, pagal kurį tikimasi sukurti daugiau genų terapijos preparatų sunkios ir retoms ligoms gydyti. Tačiau pagrindinis dalykas, kurį išmokome – kad vaistų efektyvumas priklauso ne nuo kainos, bet nuo, ar spėjome laiku jį paskirti. Dabar tiriami preparatai sunkioms genetinėms epilepsijoms, progresuojančioms neurodegeracinėms ligoms gydyti, tačiau iškart turime sau atsakyti į klausimą, ar pakankamai anksti mes šias ligas diagnozuojame, kad galėtume išsaugoti kuo daugiau nepažeistų audinių ir organų.
SRA atveju sėkmė priklauso nuo dviejų svarbių sprendimų – ar šalyje vykdomas visuotinis naujagimių tikrinimas dėl šios ligos ir kaip greitai gali būti paskirtas vaistas.

lsveikata.lt „Facebook“. Būkime draugai!